2020年, 第18卷, 第5期　
刊出日期：2020-05-31

  

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生物类似药的临床应用
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  生物药和生物类似药研究的现状与发展

  郭中平

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 1-6. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.001

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  近年来，生物医药的快速发展给临床上难治性疾病的治疗带来了新的用药选择和治愈希望。本文拟结合生物药和生物类似药的特点，国家相关法规和技术要求，通过世界卫生组织（WHO）国际非专利名称生物药类别和数量的动态变化以及生物药在临床各领域以及国内和全球的应用情况等综合信息，探讨生物药和生物类似药的发展趋势，以供业界同道分享和参考。
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  生物类似药上市后风险管理的现状及启示

  赵明, 吕俊玲, 齐文渊, 刘岳, 李可欣, 薛薇

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 7-11. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.002

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  生物类似药是在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品，因其价格优势明显而能更好地满足公众对生物治疗产品的需求。目前，我国已上市了利妥昔单抗、贝伐珠单抗和阿达木单抗的生物类似药，而针对这类上市药物实施的风险管理则成为保障其安全有效使用的关键。本文深入讨论了生物类似药的风险特征、国内外上市后风险管理的现状和挑战，并提出一些建议以期为推进我国生物类似药的风险管理工作提供参考。
论 著
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  生物类似药临床治疗的系统评价再评价

  胡杨, 宋再伟, 赵荣生

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 12-19. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.003

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  目的 对生物类似药临床治疗的系统评价进行循证研究，为其临床合理应用提供循证依据。 方法 系统检索已发表的生物类似药临床治疗应用的系统评价，并用系统评价质量评价工具2(AMSTAR 2）评价纳入系统评价的方法学质量，对相关系统评价的结局指标进行整合、分析与讨论。 结果 研究共纳入15篇英文系统评价，AMSTAR 2评价结果表明，系统评价方法学质量4篇为高、3篇为中、7篇为低、1篇为极低。纳入的系统评价涵盖5个疾病领域、涉及9种生物类似药，其中6篇研究包含生物类似药转换用药的有效性与安全性相关内容。 结论 与参照药相比，生物类似药临床治疗的有效性与安全性具有高度相似性与可比性。建议临床用药时充分评估与密切监测，以促进生物类似药的安全有效应用。
生物类似药的临床应用
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  对抗肿瘤生物类似药进行治疗药物监测的可行性和意义

  李沭, 张相林

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 20-25. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.004

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  抗肿瘤生物类似药属于癌症靶向治疗中的单克隆抗体制剂，是近年来临床研究和应用的热点。其中，贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗是目前临床在用的3种抗肿瘤单克隆抗体，其生物类似药也陆续获批上市，大量进入临床应用，不仅提高了肿瘤治疗的效果，还能改善抗肿瘤药物的经济性和可及性，使得临床有了更多的选择。但该类药物有别于小分子抗肿瘤药物基于体重或体表面积的传统治疗方案，因而实施治疗药物监测（TDM）以使药物能够合理应用并获得最优化效果十分必要。为此，本文就生物类似药能否基于TDM实施个体化治疗，以及TDM的可行性和意义进行探讨，以期为临床用药提供参考和借鉴。
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  基于质量源于设计策略的单抗生物类似药开发和质量研究

  谢力琦, 曹婷, 沈朋程, 谢红伟

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 26-30. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.005

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  质量源于设计（QbD）是一种基于科学知识和风险评估的现代化药物开发策略。该策略把药物质量控制从基于下游检测的偏差纠正模式转变成从源头开始的主动设计模式，在简化开发过程的同时，又可以增加药物的安全性。本文详细阐述了基于QbD策略的单克隆抗体生物类似药开发中的要素和流程，并以中国首个生物类似药利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）为例介绍了基于QbD策略的单抗生物类似药质量研究和关键质量属性的确定，以证明在此策略下单抗生物类似药分析相似性评价的可行性和有效性。
未来药物
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  针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510

  王灵智, 于芳, 何宇鹏, 李行舟

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 31-34. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.006

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  AMG 510是Amgen公司正在开发的一种经口服给药的、选择性KRAS G12C共价抑制剂。在动物模型中，AMG 510可使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。在经联合用药治疗的动物模型中，AMG 510与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合给药均可显著增强抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验研究的结果显示，当AMG 510以单一疗法给予晚期KRAS G12C突变所致的实体瘤的患者时，也表现出优异的耐受性和抗肿瘤活性。此外，Amgen公司还启动了一项非随机、连续分配、开放标签的Ⅰb期临床试验，以评估单独使用AMG 510以及与MEK抑制剂或抗PD-1抑制剂联合用药对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。本文就AMG 510的基本信息、作用机制、临床前研究、临床试验以及药物代谢动力学等作一概述。
最新药物
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  急性淋巴细胞白血病治疗药物——长效聚乙二醇化天冬酰胺酶

  王其琼, 张舒, 刘蕾

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 35-37. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.007

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  长效聚乙二醇化天冬酰胺酶是2018年在美国批准上市的一种长效天冬氨酸酶制剂，作为多药组合化疗方案中的一部分，用于治疗1月龄至21岁的人群急性淋巴细胞白血病。本品通过消耗血浆中的L-天冬酰胺从而选择性杀死白血病细胞。本品也是一种聚乙二醇化酶，与其他可用的培门冬酶产品相比，本品给药间隔更长。本文拟就长效聚乙二醇化天冬酰胺酶的药理作用、药物代谢动力学、临床评价、安全性、用法用量等进行综述。
综述
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  基于替考拉宁群体药物代谢动力学模型的个体化给药研究进展

  何丹, 董娜, 朱怀军, 张海霞

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 38-42. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.008

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  替考拉宁是临床用于治疗各种革兰阳性菌感染的糖肽类药物，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。相比万古霉素，替考拉宁因具有较高的脂溶性和较低的肾毒性而在临床广泛使用。替考拉宁的血药浓度与临床疗效间存在较强的相关性，但目前临床使用中却发现其血药浓度达标率普遍偏低，剂量不足易导致替考拉宁抗感染治疗失败与耐药，加大剂量可能导致毒副作用，因此有必要对其进行个体化给药。单纯依据治疗药物浓度监测（TDM）进行个体化给药存在一定的局限性，而群体药物代谢动力学（PPK）能克服这些缺点。因此，基于PPK模型来实现替考拉宁的个体化给药，增加血药浓度达标率，从而提高其临床疗效显得尤为重要。本文将对近年来已发表的替考拉宁PPK模型及基于模型的个体化给药研究进行综述，以期为替考拉宁的有效使用提供更多依据。
论著
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  非小细胞肺癌患者小分子靶向药物临床使用现状分析

  孙雯娟, 赵静, 左玮, 张波

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 43-47. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.009

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  目的 分析北京协和医院（以下简称我院）非小细胞肺癌患者小分子靶向药物临床使用现状，以期为临床合理用药提供依据。 方法 收集我院2015年1月至2018年6月非小细胞肺癌患者，筛选使用间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK-TKIs）和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的患者，分析其靶向药物使用情况，使用Excel统计软件进行描述性分析。 结果 共纳入非小细胞肺癌患者861例，使用小分子靶向药物患者有320例。依据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》进行综合评价，埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼合理用药占比分别为85.3%、86.8%、91.8%、94.9%和100.0%。阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼合理用药占比分别为80.0%、80.5%和100.0%。其他用药现象包括无基因突变用药或基因突变与用药不符、未行基因检测用药等。 结论 我院非小细胞肺癌患者小分子靶向药物整体使用合理。
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  左甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症有效性的Meta分析

  常晓楠, 赵楠, 闫芳芳, 靳亭亭, 汤旭磊

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 48-54. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.010

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  目的 系统评价左甲状腺素（L-T₄）治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）的有效性。 方法 计算机检索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普和万方数据库，搜集L-T₄治疗妊娠期SCH的研究，采用RevMan 5.3软件进行统计分析。 结果 纳入26个随机对照试验共6475例患者。Meta 分析结果显示：与对照组相比，L-T₄组的早产(RR=0.51,95%CI:0.41～0.63)、死产(RR=0.16,95%CI:0.06～0.42)、胎儿生长受限(RR=0.41,95%CI:0.23～0.74)、低体重儿(RR=0.49,95%CI:0.29～0.84)、胎儿畸形(RR=0.12,95%CI:0.03～0.50)、胎儿窘迫(RR=0.36,95%CI:0.21～0.61)、新生儿窒息发生率(RR=0.24,95%CI:0.11～0.49)均显著降低；但新生儿Apgar评分两组差异无统计学意义(MD=0.10,95%CI:-0.01～0.20)。 结论 L-T₄治疗妊娠期SCH可改善妊娠及新生儿不良结局。
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  药源性横纹肌溶解症病例回顾及文献分析

  陈茜, 吴岳桐, 赵华平, 孙钊, 刘建中, 曹国颖

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 55-59. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.011

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  目的 对药物与横纹肌溶解症（RM）的相关性进行汇总分析，为临床合理用药提供支持。 方法 检索PubMed、Embase、中国知网和万方等数据库，检索日期为1950年1月1日至2019年1月1日，利用描述性统计方法对结果进行分析。 结果 共纳入572篇638个病例，涉及的药物包括血脂调节药、抗感染药、精神类药物、麻醉药、非甾体类抗炎药等，其中血脂调节药182例（43.4%）、抗感染药62例（14.8%）、精神类药物52例（12.4%），是单一用药导致RM最多的前3类药物。在联合用药病例中，辛伐他汀、阿托伐他汀、吉非罗齐RM发生率最高。 结论 临床治疗时必须关注药源性RM，及时诊断，正确治疗，减少严重不良反应的发生。
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  重组活化凝血因子Ⅶ对老年患者外科术后大出血的治疗效果

  刘韬滔, 刘亚林, 何清, 唐小卿

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 60-64. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.012

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  目的 探讨重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）治疗老年患者外科术后大出血的临床疗效和安全性。 方法 本研究采用回顾性分析的方法，以北京医院和重庆市第九人民医院2009年6月至2019年6月收治的外科术后大出血老年患者为研究对象，将接受rFⅦa治疗的患者纳入研究组，其余常规治疗患者纳入对照组。通过采集2组患者的实验室检查数据、成分输血量、28 d病死率和血栓相关性并发症等来进行对比分析。 结果 共纳入2家医院共计85例老年患者，其中研究组45例，对照组40例。研究组患者接受rFⅦa治疗后6 h与治疗前数据相比较，凝血酶原时间由（19.9±1.7）s缩短为（15.6±1.7）s，每小时引流量由（167±78）mL减少为（111±39）mL，差异均有统计学意义（均P<0.001）。与对照组患者28 d病死率（37.5%）相比，研究组患者的28 d病死率降低至17.8%，差异有统计学意义（P<0.05）；但2组患者的血栓相关性并发症差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 对于外科术后大出血老年患者，应用rFⅦa可有助于改善其凝血功能，降低病死率，且未发现血栓相关性并发症的增加。
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  肾上腺素与去氧肾上腺素对剖宫产母儿血流动力学的影响

  金忆, 杨泽勇, 胡小雪

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 65-69. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.013

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  目的 通过与去氧肾上腺素的比较，探讨预防性输注肾上腺素对产妇及胎儿血流动力学的影响。 方法 选择上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院择期行剖宫产术的初产妇作为研究对象，随机分为观察组和对照组。2组产妇开始鞘内注射局麻药时，观察组和对照组分别持续静脉输注肾上腺素和去氧肾上腺素，胎儿娩出后，同时采集脐动脉血样行血气分析，观察母儿血流动力学指标。 结果 与对照组相比，观察组产妇切皮和胎儿娩出后即刻的血压、心率、心输出量及每搏出量均高于对照组，但外周血管阻力低于对照组，2组间差异有统计学意义（P<0.05）。同时，观察组无产妇心动过缓和胎儿窘迫发生，而对照组则有5例产妇心动过缓，2例胎儿窘迫发生。 结论 肾上腺素和去氧肾上腺素均可有效预防剖宫产术所致的产妇低血压，并减少恶心呕吐等并发症的发生，但在产妇心动过缓和胎儿窘迫发生率方面，较去氧肾上腺素相比，使用肾上腺素更有优势。
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  不同剂量羟考酮预防七氟烷全身麻醉小儿术后躁动的效果比较

  陈红芽, 王古岩, 宋晓丽, 杨洋

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 70-73. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.014

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  目的 比较不同剂量羟考酮用于预防七氟烷全身麻醉小儿术后躁动的效果。 方法 选择2019年8～11月于北京同仁医院择期行斜视手术的患儿为研究对象，根据羟考酮使用剂量的不同将患儿分为2组，即A组采用羟考酮0.1 mg/kg，B组采用羟考酮0.05 mg/kg。2组患儿均以七氟烷常规全麻，诱导后将羟考酮静脉泵入。分别记录2组患儿的手术时间、七氟烷吸入时间、术后躁动评分、镇痛评分、睁眼时间、恢复室停留时间及不良反应发生率。 结果 共入选患儿80例，A组和B组各40例。A组患儿的术后躁动发生率为10.0%，低于B组的32.5%（P<0.05）。A组患儿的镇痛满意率为95.0%，高于B组的75.0%（P<0.05）。2组患儿其他各项指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。 结论 与0.05 mg/kg羟考酮用量相比，0.1 mg/kg羟考酮用于预防七氟烷全身麻醉小儿术后躁动中效果更好，镇痛更满意。
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  右美托咪定作为罗哌卡因佐剂在腹腔镜肾部分切除术中的应用

  马晓君, 阮孝国, 贾佳, 张加强

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 74-77. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.015

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  目的 旨在探讨右美托咪定在腹腔镜肾部分切除术中作为局麻药佐剂的应用效果。 方法 筛选择期在河南大学人民医院行腹腔镜下肾部分切除术的患者，随机分成5组，分别为全麻对照组（BC组）、右美托咪定混合罗哌卡因进行胸椎旁神经阻滞组（NPVB组）、静脉注射右美托咪定合并胸椎旁神经阻滞组（SPVB组）、胸椎旁神经阻滞组（PVB组）和静脉注射右美托咪定组（SDEX组）。记录各组不同麻醉方法手术过程中不良事件的发生、术后苏醒时间、拔管时间、术后补救镇痛的发生率等。 结果 右美托咪定混合罗哌卡因胸椎旁神经阻滞组（NPVB组）的苏醒时间为（19.56±4.93）min，为5组中时间最短（P<0.05）；同时，该组的术后镇痛依据视觉模拟评分法评分为（2.11±0.93）分，低于其他4组，说明镇痛效果最好，差异有统计学意义（P<0.05）。但是在术后的镇静评分方面，5组间差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 右美托咪定作为罗哌卡因的佐剂进行胸椎旁神经阻滞是一种可供临床选择的优化麻醉策略，术后镇痛效果良好。
基层用药
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  全科临床诊疗思维系列：头痛

  陈玮婷, 张亚清, 马力

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 78-82. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.016

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  头痛是全科门诊常见主诉之一，其中原发性头痛是主要的头痛类型。全科医师在接诊头痛患者时首先应通过详细询问病史、全面体格检查和必要的辅助检查及精神心理评估等对患者病情进行初步评估，判断患者头痛的可能原因和严重程度，进而根据患者具体情况进行诊断和鉴别诊断，制定包括非药物治疗和药物治疗在内的长期个体化的诊疗策略。
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  高龄冠心病术后继发房扑患者的药物重整1例

  白雪, 公维红, 聂颖, 林涛

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 83-86. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.017

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  1例78岁高龄患者，反复胸痛3年，伴心悸2个月，经冠脉造影及超声心动图等检查后，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性非ST段抬高型心肌梗死；心脏瓣膜病，二尖瓣脱垂，二尖瓣关闭不全。后行冠状动脉旁路移植术与二尖瓣成形术。术后第2天出现心悸，心电图提示房颤、房扑交替。患者经多次调整抗心律失常药物，心室率仍在100～120次，且术后抗凝治疗中出现舌部自发性出血。本病例中患者病情复杂，抗心律失常和抗凝抗栓药物的选择上存在难度，必要时可考虑射频消融等非药物治疗。
药物与临床
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  处方级联致老年患者肌酐升高1例

  闫雪莲, 陈雯, 王丽霞

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 87-88. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.018

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  1例80岁男性前列腺增生患者，应用琥珀酸索利那新片，用药4 d后出现便秘，对症加用麻仁软胶囊和乳果糖口服溶液通便，用药9 d后患者先后出现腹泻、尿潴留，伴血肌酐升高，提示处方级联形成。及时停药并增加患者入液量，缓解肾灌注不足，同时改善肾前性和肾后性因素，患者尿潴留好转，血肌酐水平下降。
药事管理
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  新型冠状病毒肺炎疫情下医院发热药房管理应急预案的制定与实践

  史香漪, 周鹏翔, 杨丽, 蔡峥

  临床药物治疗杂志. 2020, 18(5): 89-92. https://doi.org/10.3969/j.issn.1672-3384.2020.05.019

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  医疗机构药学部门在新型冠状病毒肺炎疫情防控工作中承担着重要职责，而发热药房作为抗击疫情的一线药学部门，在突发公共卫生事件下的应急管理工作值得思考与探索。本文采用SWOT分析法，根据疫情防控管理以及临床药物治疗的需要，从人员管理、环境卫生、流程优化、药品与物资管理4个方面，结合临床工作中的实践经验制定了疫情下医院发热药房管理的应急预案，以期为疫情期间综合医院发热药房的应急管理提供实践参考。